นายพิชัย นริพทะพันธุ์ เป็นนักธุรกิจอสังหาริมทรัพย์ ธุรกิจอัญมณีและการส่งออก เจ้าของบริษัท เจมส์ควอลิตี้ จิวเวอร์รี่ จำกัด ต่อมาได้เข้ามารับตำแหน่งที่ปรึกษาสำนักงานคณะกรรมการส่งเสริมการลงทุน และเป็นผู้สนับสนุนการเงินให้กับกลุ่มขอนแก่น พรรคเพื่อแผ่นดิน ของนายสุวิทย์ คุณกิตติ ต่อมาจึงได้หันมาสนับสนุนพรรคพลังประชาชน และพรรคเพื่อไทยแทน[1]

ในปี พ.ศ. 2551 นายพิชัย นริพทะพันธุ์ ได้รับตำแหน่งรัฐมนตรีช่วยว่าการกระทรวงการคลัง ในรัฐบาลนายสมัคร สุนทรเวช[2] แทนร้อยตรีหญิง ระนองรักษ์ สุวรรณฉวี แกนนำกลุ่มโคราช ต่อมาในการเลือกตั้ง พ.ศ. 2554 ได้ลงสมัครรับเลือกตั้งสมาชิกสภาผู้แทนราษฎร แบบบัญชีรายชื่อ พรรคเพื่อไทย โดยถูกจัดลำดับในบัญชีรายชื่อผู้สมัคร ส.ส. เป็นลำดับที่ 124[3] แต่ไม่ได้รับเลือกตั้ง นายพิชัยได้เป็นทีมเศรษฐกิจของพรรคเพื่อไทย โดยได้ทำการดีเบตระหว่างโครงการรับจำนาข้าวตันละ 15,000บาท กับโครงการรับประกันราคาช้าวกับนายวรงค์ เดชกิจวิกลม ผ่านรายการ"เจาะข่าวเด่น"ว่าการรับจำนำข้าวของรัฐบาลเพื่อไทยนั้นอาจจะทำให้ราคาข้าวในตลาดโลกสูงและเป็นไปได้ว่าจะขึ้นมากกว่าราคาจำนำ ด้วยวิธีการเข้าไปควบคุมการตลาด ช่วงหนึ่งของการดีเบตนายพิชัยได้กล่าวไว้ว่า หลักการของเพื่อไทยคือความเป็นไปได้ที่จะทำให้ราคาข้าวสูงขึ้น และเสนอให้ใช้ระบบไอทีในการควบคุมการจำนำข้าว เพื่อป้องกันการทุจริต โดยใช้เครดิตการ์ดเกษตรกรเป็นสมาร์ทการ์ด[4] แต่การดำเนินการดังกล่าวต้องแจกบัตรเครดิตเกษตรให้กับชาวนาหลายล้านคน ซึ่งต้องใช้เวลา [5]

ในวันที่ 9 สิงหาคม พ.ศ. 2554ได้รับแต่งตั้งให้ดำรงตำแหน่งรัฐมนตรีว่าการกระทรวงพลังงาน ในรัฐบาลของนางสาวยิ่งลักษณ์ ชินวัตร[6] ปลายปี พ.ศ. 2554 ระหว่างดำรงตำแหน่งได้ดำเนินการวางนโยบายและแผนพลังงานให้กับประเทศในทุกด้าน และในช่วงน้ำท่วมใหญ่ในปลายปี 2554 ได้ให้รัฐบาลใช้กระทรวงพลังงานที่ตั้งบนตึกเอนโก้เป็นศูนย์ป้องกันและช่วยเหลือน้ำท่วมหลังจากที่ที่ตั้งเดิมในสนามบินดอนเมืองถูกน้ำท่วมจนกระทั่งน้ำลด ผู้สื่อข่าวทำเนียบรัฐบาลได้ร่วมกันตั้งฉายาให้นายพิชัยว่า "ไอเดียกระฉอก" เพราะตัวนายพิชัยเองมักจะมีไอเดียใหม่ๆ มานำเสนอต่อสังคมเสมอ แต่ไอเดียเหล่านั้นมักจะไม่ค่อยได้รับการตอบสนองหรือไม่ก็ไม่ค่อยจะเป็นไปตามที่นายพิชัยคาดการณ์ในขณะนั้น ต่อมานายพิชัย ถูกปรับออกจากตำแหน่งในเดือนมกราคม พ.ศ. 2555[7] ต่อมาได้ทำหน้าที่เป็นคณะทำงานเศรษฐกิจของพรรคเพื่อไทย